Pod mikroskopom: Moćni API-i i toksični tovari

Dr William Sanders govori o trendovima u razvoju i proizvodnji visoko potentnih aktivnih farmaceutskih sastojaka (HPAPI) i toksičnog tereta za konjugate antitela (ADC).

Kako su nedavne promjene u farmaceutskoj industriji utjecale na ugovorne proizvodne organizacije (CMO), posebno u odnosu na HPAPI?

U proteklih 15 godina došlo je do značajnog pomaka u fokusu na terapiju protiv raka. Kao rezultat, udio HPAPI i ADC u odgovarajućim cjevovodima većine farmaceutskih kompanija dramatično se povećao. Ovo povećanje kliničkog cjevovoda HPAPI i ADC promijenilo je zahtjeve prema ugovornim proizvođačima i povećalo potrebu za moćnim mogućnostima rukovanja. Rezultat je globalni nedostatak proizvodnih kapaciteta, dulje vrijeme do pokretanja projekta i duža kašnjenja u napredovanju kandidata za lijekove kroz klinički cjevovod.

Razumijevanje toksikologije visoko potentnih materijala u cijeloj industriji eksponencijalno se povećavalo širenjem kliničkog cjevovoda. Prikupljanje i analiza šireg spektra toksikoloških podataka doveli su do strožeg određivanja granica izloženosti i primjene strožih praksi industrijske higijene osmišljenih da povećaju sigurnost radnika. Kombinacija većeg broja HPAPI-a, temeljitijeg razumijevanja toksičnosti i ograničenog kapaciteta za rukovanje visoko potentnim jedinjenjima u CMO industriji naglašava ograničenja CMO-a u ispunjavanju očekivanja opskrbe njihovih farmaceutskih klijenata.

Kako se filozofija razvoja procesa mijenja kao rezultat toga?

Sama procesna hemija se ne mijenja zbog snage spojeva koji se ispituju. Studije optimizacije reakcija, kritične procjene parametara procesa i robusnosti procesa su relevantne bez obzira na jačinu spoja. U većini slučajeva komercijalni HPAPI i ADC zahtijevaju relativno male količine API-a po najvećoj potražnji. Ova stvarnost otvara razne tehnike obrade koje se obično smatraju nekompatibilnima (npr. Hromatografsko pročišćavanje na koloni) s komercijalnom proizvodnjom tradicionalnijih, manje potentnih API-ja. Iako zahtjevi za hemijskim razvojem HPAPI-a mogu biti slični ili čak manje restriktivni od tradicionalnih API-ja, intimno razumijevanje tehnika proizvodnje zatvorenog sistema i tehnologija zadržavanja presudno je za proizvodnju HPAPI-a. Dizajn postrojenja, izolacione tehnologije i opće proizvodne prakse mogu biti restriktivniji u odnosu na postupke rukovanja u odnosu na one koji se koriste u tipičnoj proizvodnji API-ja. Pažljivo razmatranje protoka materijala i opreme mora biti sastavni dio razvojne faze i ugrađeno u plan proizvodnje. Pored toga, kontinuirana evaluacija novih tehnologija i tehnika zadržavanja tokom razvojne faze presudna je za uspjeh.

Koje su ključne tehnologije važne za proizvodnju HPAPI?

Dizajn izolatora, laboratorijski dizajn i prakse zadržavanja presudni su za sigurnu proizvodnju HPAPI-a. Na kraju 20. vijeka, mogućnosti zadržavanja bile su vrlo ograničene u CMO industriji, a uobičajena praksa koja se koristila u to vrijeme poboljšana je tako da sadrži jedinjenja na osnovu novih toksikoloških procjena. Evolucija tehnologije i znanja dramatično je poboljšala sigurnost radnika, ali to dolazi s odgovarajućim rastom troškova projektovanja, izgradnje i rada postrojenja. Početkom 2000-ih, samo je mali dio Merck © SAFC-a® portfelj se sastojao od HPAPI-ja ili toksičnog korisnog tereta. Danas je značajan udio Merck © SAFC-a® portfolio zahtijeva zadržavanje HPAPI. Ovaj trend je široko primjenjiv na industriju, što rezultira značajnim ulaganjima u nadogradnje postrojenja neophodnih proizvođačima koji žele da se natječu u HPAPI prostoru. Iako su prilagođavanje tradicionalnih tehnika obrade kako bi se maksimiziralo zadržavanje ključni fokus u proizvodnji HPAPI, nove tehnologije poput proizvodnje kontinuiranog protoka (CFM) vrlo obećavaju, gdje se zatvoreni sistemi mogu koristiti za poboljšanje tradicionalnih praksi zadržavanja. CFM je izuzetno atraktivan za proizvodnju HPAPI-a i daje mu ogromna obećanja
iskusne grupe za razvoj hemijskih procesa i inženjerske grupe za dizajniranje budućih procesa koji su sigurniji i efikasniji.

Koje su druge implikacije veće toksičnosti i povećane usredotočenosti na industrijsku higijensku praksu važno prepoznati?

Najznačajnija implikacija je da rad HPAPI jedinice traje duže. Mnoge operacije zatvorenog sistema su restriktivne i povećavaju potrebno vrijeme u odnosu na povijesne operacije jedinica. U konačnici, to može dovesti do skupljih proizvodnih procesa. Bez obzira na to, sigurnost radnika uvijek zahtijeva veće razmatranje i opravdanje troškova. Klijenti u farmaciji moraju biti svjesni mogućnosti dužeg vremena isporuke za HPAPI ljekovite supstance i ADC nosivost. Na kraju, obećanje ove nove terapije, povećana efikasnost, sigurnost i bolji ishodi za pacijenta premašuju sve dodatne troškove koji proizlaze iz osiguranja sigurnosti onih koji imaju zadatak da proizvode najperspektivnije lijekove budućnosti.

Dr William Sanders

Will je direktor procesa razvoja procesa u tvrtki Millipore Sigma's Madison, WI SAFC® postrojenje i izravno je uključen u razvoj različitih komercijalnih HPAPI malih molekula i toksičnog korisnog tereta za ADC. Po struci je sintetički hemičar i doktor nauka na Univerzitetu u Wisconsinu. Ima preko 20 godina iskustva u medicinskoj i procesnoj kemiji, a proteklih 14 godina proveo je u MilliporeSigma u Madisonu, WI i Gillinghamu, Velika Britanija. Njegova trenutna zanimanja uključuju implementaciju automatizirane razvojne platforme, PAT-a i sveobuhvatna rješenja za upravljanje podacima u procesu razvoja.